ارگانوئیدهای مغزی : ابزاری برای مطالعه رشد مغز انسان

مدت‌هاست که هدف جامعه علمی درک اسرار چگونگی رشد مغز انسان از چند سلول به عضوی است که قادر به هماهنگ کردن افکار آگاهانه است. دانشمندان در حال روشن کردن این جعبه سیاه زیست‌شناسی هستند، هم از طریق مطالعات سلول‌های مغز انسان و هم از طریق مطالعه مغزهای زنده در حیوانات آزمایشگاهی مانند موش. این رویکردها محدودیت‌های خود را دارند: کشت‌های سلولی نمی‌توانند همه رفتارهای پیچیده مغز را خلاصه کنند. همچنین مغز موش از نظر ساختار یا ظرفیت فکری تقریباً به پیچیدگی مغز انسان نیست. چنین رویکردهای تحقیقاتی جایگزین‌های ضروری برای مطالعه مغزهای زنده انسان بوده است. تیم تحقیقاتی به رهبری دکتر یورگن آ. نوبلیچ از آکادمی علوم اتریش در وین، ارگانوئیدهای مغزی را ایجاد کردند که به دلیل شباهت آن‌ها به مغز انسان در حال رشد، به این نام خوانده می‌شوند. ارگانوئیدها ممکن است ابزار ارزشمندی برای درک رشد سالم مغز و همچنین اختلالات رشدی باشند.

ارگانوئید مغزی (شبه اندام مغزی) چیست؟

شبه اندام مغزی یا ارگانویید مغزی (cerebral organoid) نوعی اندام مصنوعی است که شبیه به مغز است و در آزمایشگاه تولید می‌شود. خبرگزاری های مختلف از ارگانوئیدهای مغزی به عنوان «مغز کوچک» نیز یاد کرده اند. اما نامیدن آن‌‌ها به این عنوان، ساده‌سازی بیش از حد آن چیزی است که واقعاً هستند. به عنوان مثال، ارگانوئیدهای مغزی مدلی از مغز جنینی هستند، نه مغز بالغ. در واقع، کارشناسان به سرعت این تصور را که ارگانوئیدهای مغزی را می توان به عنوان مغزهای مینیاتوری بالغ در نظر گرفت، از بین می‌برند.
علیرغم محدودیت‌های ارگانوئیدها، آنها هنوز هم پتانسیل زیادی به عنوان ابزاری برای افزایش درک ما از رشد مغز دارند. پژوهشگران دریافتند که رشد ارگانوئیدها منعکس کننده رشد واقعی مغز است. نکته مهم این است که ارگانوئیدها لایه‌های خاصی از بافت ایجاد کردند که فقط در مغز انسان یافت می‌شود.

4 کاربرد تکنولوژی ارگانوئید‌های مغزی

در مقایسه با روش‌های سنتی، فناوری ارگانوئید مغز تا حد زیادی بر تفاوت‌های گونه‌ای بین انسان و سایر حیوانات غلبه می‌کند و شکاف بین سطح سلول و سطح اندام را پر می‌کند. فناوری ارگانوئید مغز به عنوان یک فناوری جدید، کاربردهای گسترده‌ای در تحقیقات زیست‌شناسی دارد.

1. رشد مغز
   مدل‌های حیوانی مختلف و معاینات پس از مرگ، رویکردهای تحقیقاتی اصلی برای مطالعه مغز انسان هستند که درک تقریبی از رشد مغز مهره‌داران و پستانداران را ارائه می‌دهند. با این حال، به دلیل تفاوت‌های ساختاری، مطالعات جامع و عمیق مغز انسان از طریق مدل‌های حیوانی را نمی‌توان با موفقیت انجام داد.
   در مجموع، ارگانوئیدهای مغزی کشت شده با روش سه بعدی امیدوارکننده‌ترین مدل برای مطالعه رشد مغز انسان تاکنون بوده است. فناوری ارگانوئید مغز و روش سلولی سنتی به دانشمندان اجازه می‌دهد تا مطالعه عمیق‌تری از مغز انسان انجام دهند. به عنوان مثال، قشر مغز حاوی تعداد زیادی نورون است. اندازه قشر مغز باعث تفاوت در توانایی های شناختی بین انسان و سایر نخستی ها می شود. با این حال، مکانیسم گسترش قابل توجه نورون‌ها در قشر مغز هنوز نامشخص است. فناوری ارگانوئید مغز به عنوان یک ابزار جدید، بستر جدیدی را برای دانشمندان فراهم می‌کند تا مغز انسان را بهتر درک کنند.
2. بیماری های عصبی
   بیماری‌های عصبی مانند بیماری پارکینسون، اختلال طیف اوتیسم (ASD)، بیماری آلزایمر و اختلال دوقطبی تأثیر مخربی بر زندگی انسان‌ها دارند. این بیماری‌ها بار مالی سنگینی را بر خانواده و جامعه وارد می‌کنند. پاتوژنز و مکانیسم این بیماری‌ها همیشه پیچیده است. علائم همیشه متنوع و پیچیده است که تشخیص زودهنگام و درمان‎‌های موثر بیماری‌های عصبی را دشوار می‌کند.
   ارگانوئیدهای مغزی بستری ایده‌آل برای مطالعه بیماری‌های عصبی فراهم می‌کنند. علاوه بر این، ارگانوئیدهای مغز قبلاً برای مطالعه بیماری‌های عصبی مانند میکروسفالی و ASD استفاده شده‌اند و به نتایج الهام‌بخش زیادی دست یافته‌اند.
3. کشف دارو و شناخت تاثیرات آن
   ارگانوئیدهای مغزی نه تنها بستر جدیدی برای مدل‌سازی بیماری‌ها، بلکه برای کشف دارو نیز فراهم می‌کنند. علاوه بر این، داروهای محافظت کننده عصبی همیشه کانون تحقیقاتی برای درمان اختلالات مغزی بوده اند. 30 فناوری ارگانوئید مغزی روش‌های جدیدی را برای غربالگری دارویی ارائه می‌کند.
   علاوه بر کشف دارو، با استفاده از این فناوری می‌‌توان تاثیرات مصرف مکمل بهبود عملکرد مغز را نیز شناخت.
4. طب احیا کننده
   ارگانوئیدها حاوی سلول‌‌‌های بنیادی یا پیش‌ساز هستند. آن‌ها می‌توانند منبعی از سلول‌ها و بافت‌های اتولوگ را برای پیوند فراهم کنند. ارگانوئیدهای مغز حاوی NPC و انواع مختلفی از نورون‌ها هستند و نویدبخش درمان جایگزینی سلولی در بیماری‌های عصبی انسان هستند.

روش کشت ارگانوئیدی برش خورده مغز

کشت برش ارگانوتیپی تا حد زیادی تامین اکسیژن بافت‌های ارگانوئیدی را بهبود بخشیده و تشکیل هسته های هیپوکسیک را کاهش داده است. در سال 2019، گروه لنکستر تکنیک‌های کشت رابط هوا-مایع را اتخاذ کرده است که نرخ بقای نورون‌ها و رشد آکسون‌ها را بهبود می‌بخشد و تشکیل مدارها و خروجی نورون‌های عملکردی را ارتقا می‌دهد. اخیراً مشخص شده است که سیستم ارگانوئید نئوکورتیکال برش خورده می‌تواند نوروژنز مداوم و اتساع صفحه قشر مغز را ارتقا دهد. صفحه قشری دارای لایه‌های قشری فوقانی و عمیق است که نئوکورتکس را در اواخر بارداری انسان می‌گیرد و محدودیت رشد و انتشار ارگانوئیدهای مغز را تا حدودی از بین می‌برد. این نتایج نشان می‌دهد که کشت برش‌شده ارگانوئیدهای مغزی را می‌توان برای مطالعه توسعه پیشرفته قشر خاص انسان و مکانیسم‌های مرتبط با بیماری استفاده کرد.

تولید ارگانوئیدهای مغزی از سلول‌های بنیادی

سلول‌هایی که اندام‌های مختلف بدن ما را تشکیل می‌دهند، همگی برای بافت‌های خاص خود بسیار تخصصی هستند. برای مثال، سلول‌های ماهیچه‌ای ظاهر و رفتار بسیار متفاوتی با سلول‌های خونی یا سلول‌های مغزی دارند. اما همه آن‌ها از سلول‌های بنیادی منشاء می‌گیرند که توانایی تبدیل شدن به انواع مختلف سلول‌های تخصصی را دارند. پزشکان، ارگانوئیدهای مغزی را با گرفتن سلول‌های بنیادی جنینی انسان یا IPSCها و کشت آن‌ها در حضور مواد مغذی و فاکتورهای رشد خاص ایجاد کردند. روش کشت آن‌ها را از آنچه در طول رشد طبیعی مغز اتفاق می‌افتد تقلید می‌کنند. بنابراین به سلول‌های بنیادی سیگنال می‌دهد که در انواع مختلف سلول های مغزی تخصص پیدا کنند.

فناوری ارگانوئید برای تحقیقات مغز و درمان

مغز یکی از پیچیده ترین اندام‌های انسان است. تحقیقات فعلی مغز عمدتا بر اساس مدل‌های حیوانی و کشت سلولی سنتی است. با این حال، تفاوت گونه‌های ذاتی بین انسان و حیوان و همچنین شکاف بین سطح اندام و سطح سلول، مطالعه رشد مغز انسان و اختلالات مرتبط با آن را از طریق فناوری های سنتی دشوار می‌کند. اخیراً، ارگانوئیدهای مغز مشتق شده از سلول های بنیادی پرتوان، گزارش شده است که بسیاری از ویژگی‌های کلیدی مغز انسان را در داخل بدن خلاصه می‌کند. ارگانوئیدهای مغزی بستر جدیدی را برای مطالعه رشد مغز، بیماری‌های عصبی، کشف دارو و پزشکی ارائه می‌دهند.
در مورد ارگانوئیدهای مغزی بیمار، سه نوع روش برای ایجاد مدل‌های خاص بیماری مغز استفاده می‌شود:

1. استفاده از iPSCهای مشتق شده از بیمار که از سلول‌های سوماتیک مشتق شده مانند سلول‌های پوست و سلول‌های خونی، برنامه‌ریزی مجدد می‌شوند.
2. استفاده از ویرایش ژن برای اصلاح آلل های مرتبط با بیماری PSC ها، از جمله ESCs
3. درمان ارگانوئیدهای مغز با محرک های مختلف، مانند محرومیت از اکسیژن-گلوکز برای مدل سکته مغزی ایسکمیک آزمایشگاهی

محدودیت‌های فعلی تکنولوژی ارگانوئیدی مغز

ارگانوئیدها به عنوان یک فناوری جدید دارای مزایای مشخصی نسبت به روش‌های قبلی هستند. با این حال، مهم است که در نظر داشته باشید که ارگانوئیدها هنوز هم معایب زیادی دارند. بیشتر ارگانوئیدها فقط اجزای جزئی اندام‌ها را نشان می‌دهند. انواع سلول‌ها و ساختار درون ارگانوئیدها اغلب خارج از کنترل هستند. بنابراین، ارگانوئیدهای مغزی کنونی نمی‌توانند شرایط رشد عصبی پیچیده نسبی مانند اسکیزوفرنی را به خوبی شبیه‌سازی کنند.

• ناهمگونی
  ارگانوئیدهای مغزی کشت شده با روش سه بعدی بسیار ناهمگن هستند. ظاهر هر ارگانوئید با یکدیگر متفاوت است و نواحی مغز در داخل هر ارگانوئید متنوع است. فقدان عوامل القایی برون‌زا و خودسازماندهی خود‌به‌خودی سلول‌های بنیادی تا حد زیادی باعث ناهمگنی ارگانوئیدها می‌شود. کنترل بهتر رشد و تمایز سلول‌های بنیادی در شرایط آزمایشگاهی به بهبود همگنی ارگانوئیدها کمک می‌کند. بهینه سازی امکانات آزمایشی سیستم ارگانوئیدها راه دیگری برای ارتقای همگنی ارگانوئیدها است.

• نابالغی
  در حال حاضر، اندازه شبه اندام‌های مغزی می‌تواند به قطر 4 میلی‌متر برسد. و زمانی که در یک بیوراکتور در حال چرخش نگهداری می‌شود، می‌تواند برای مدت طولانی زنده بماند. به دلیل فقدان رگ‌های خونی به هیچ نوع سلول جدیدی تمایز نمی‌یابد. عامل دیگری که بر بلوغ ارگانوئیدها تأثیر می‌گذارد، درک ضعیف نشانه‌های شیمیایی و فیزیکی در طول رشد مغز است.

تاثیر تکنولوژی ارگانوئیدهای مغزی بر بیماری میکروسفالی

این واقعیت که مناطق خاصی از مغز فقط در انسان ایجاد می شود به این معنی است که برخی از اختلالات عصبی انسان را نمی توان با استفاده از ارگانیسم های مدل مانند موش مطالعه کرد. میکروسفالی، وضعیتی است که با رشد غیرطبیعی مغز نوزاد مشخص می‌شود. مطالعات ابتدا نشان داد که ارگانوئیدها می‌توانند برای مدل‌سازی و مطالعه این بیماری با ساخت iPSC از سلول‌های پوستی بیمار مبتلا به میکروسفالی استفاده شوند. هنگامی که آنها از سیستم کشت مشابهی که در بالا توضیح داده شد استفاده کردند، دریافتند که ارگانوئیدهای مغزی رشد کرده کوچکتر از ارگانوئیدهای رشد یافته از iPSCهای بیماران سالم هستند. همچنین ارگانوئیدهای میکروسفالیک الگوی تخصصی متفاوتی را در لایه‌های مختلف بافت مغز نشان دادند. این امیدواری به دانشمندان داده شد که با مطالعه بیشتر، مدل ارگانوئیدی مغزی بتواند به درک بهتری از چگونگی و چرایی وقوع میکروسفالی منجر شود.

پیشرفت در فناوری ارگانوئید مغز

مغز پیچیده ترین عضو بدن است. درک فعلی ما از مغز عمدتاً بر اساس مدل‌های حیوانی، معاینه پس از مرگ و کشت سلولی سنتی است. با این حال، به دلیل پیچیدگی مغز انسان و تفاوت‌های ذاتی گونه‌ها، درک بیشتر مغز از طریق روش‌های سنتی دشوار است. ارگانوئیدهای مغز که بسیاری از ویژگی‌های کلیدی مغز در حال رشد را خلاصه می کنند، بستر جدیدی را برای دانشمندان فراهم می‌کند تا رشد مغز و اختلالات مغزی را مطالعه کنند. بر اساس این پایه که PSCها ظرفیت خودسازمان‌دهی عظیمی برای توسعه به بافت‌های کامل دارند و با الهام از پروتکل کشت ارگانوئیدهای روده ای پروتکلی برای رشد بافت عصبی سه بعدی به نام ارگانوئید مغز از PSCهای انسانی ایجاد کردند. آنها ابتدا نورواکتودرم را از بدن جنینی تولید کردند و سپس بافت های نورواکتودرمی را در قطرات ماتریژل جاسازی کردند. پس از یک دوره کشت ثابت در ظرف، قطرات ماتریژل منتقل شده و در داخل یک بیوراکتور در حال چرخش قرار داده شد تا تبادل مواد مغذی و اکسیژن را تقویت کند.

چشم‌انداز ارگانوئیدهای مغزی

فناوری ارگانوئید مغز مزیت زیادی نسبت به روش‌های سنتی دارد. اما کاستی‌های فناوری ارگانوئید مغز بسیار آشکار است. در آینده، مهندسی بافت به عنوان یک نقطه شروع خوب می‌تواند برای کشت ارگانوئیدهای مغزی اعمال شود و این فناوری را بهبود بخشد.
برخی از مکمل‌های مورد استفاده برای کشت ارگانوئیدهای مغز از حیوانات هستند. امید است که مهندسی بافت جایگاهی بسیار نزدیک‌تر به محیط فیزیولوژیکی برای هدایت بهتر رشد ارگانوئیدهای مغزی و افزایش همگنی ارگانوئیدها در آینده فراهم کند.
فقدان عروق یکی دیگر از چالش‌های جدی برای فناوری ارگانوئید است. شبکه‌های عروقی امکان تغذیه و تامین اکسیژن کافی را برای ارگانوئیدها فراهم می‌کند. بنابراین، ادغام شبکه‌های عروقی در ارگانوئیدها برای رشد و تمایز بیشتر ارگانوئیدها بسیار مهم است.

نتیجه گیری

تاکنون از ارگانوئیدهای مغزی برای مطالعه رشد مغز، مدل‌سازی بیماری‌های عصبی و آزمایش داروها استفاده شده است. با این حال، به دلیل فقدان عروق و عوامل القای برون‌زا، ارگانوئیدهای مغز هنوز ایده آل نیستند و نمی‌توانند به طور جامع رشد مغز و همچنین اختلالات مغزی را مدل کنند. بنابراین، باید کارهای زیادی برای بهبود تکرارپذیری و بلوغ ارگانوئیدهای مغز انجام شود.

:Source

onlinelibrary.wiley

سوالات متداول:

ارگانوئیدهای مغزی چیست؟ 

شبه اندام مغزی یا ارگانویید مغزی (cerebral organoid) نوعی اندام مصنوعی است که شبیه به مغز است و در آزمایشگاه تولید می‌شود.

ارگانوئیدهای مغز توسط چه کسی ایجاد شد؟

تیم تحقیقاتی به رهبری دکتر یورگن آ. نوبلیچ از آکادمی علوم اتریش در وین، ارگانوئیدهای مغزی را ایجاد کردند که به دلیل شباهت آن‌ها به مغز انسان در حال رشد، به این نام خوانده می‌شوند.